El ADN es una macromolécula extrañísima y fascinante. Este ácido nucleico constituye el material genético de todas las células, algunos organelos celulares (como las mitocondrias), muchos virus, y es además el principal componente de los cromosomas y el único componente de los plásmidos.
Toda la información de lo que somos –y podemos ser- está en nuestro ADN. Sin embargo, la forma exacta en la que el ADN da lugar a lo que somos es algo que todavía estamos tratando de entender.
El Proyecto del Genoma Humano (PGH) ha sido un controvertido y morrocotudo esfuerzo por desentrañar los misterios de nuestro ADN y ha proporcionado información valiosa respecto a los millones de pares de bases que constituyen nuestro ADN y respecto a miles de genes humanos.
También hemos obtenido información respecto a la proporción de ese ADN que efectivamente se traduce en algo, comparado con la proporción de ADN que sólo parecen ser pedacitos iguales repetidos hasta el cansancio; las llamadas secuencias altamente repetidas.
Otro uso interesante de la información derivada del PGH es que ha sido posible comparar genomas individuales con un genoma humano de referencia. Estas comparaciones -dentro y entre especies- están permitiendo identificar elementos funcionales y establecer relaciones entre la variación genética y la diversidad fenotípica. Es decir, la relación entre lo que dice nuestro ADN y lo que se nos ve.
Ahora sabemos que la cantidad de variación en el genoma humano es enorme. Una fuente de variación proviene precisamente de algunas secuencias altamente repetidas, como los llamados transposones, dentro de los que se incluye a los retrotransposones. El prefijo “retro” se refiere a la forma en la que se replican: primero el ADN se copia en ARN y luego el ARN mete una especie de reversa para copiarse otra vez en ADN.
Los transposones son elementos móviles que hacen copias de sí mismos e insertan dichas copias en otras áreas del genoma. Algunos de estos cambios pueden ser "silenciosos" y no causar ningún cambio funcional considerable, pero otros cambios sí pueden tener consecuencias importantes.
Los retroelementos no son raros en el mundo de los mamíferos. De hecho, todos los genomas de mamíferos que han sido estudiados a la fecha presentan retrotransposones y en todos los casos constituyen alrededor del 30% de dichos genomas.
Los retrotransposones Alu y L1 son dos clases abundantes de elementos móviles presentes en el genoma humano y que brincan de una posición genómica a otra en cada nueva generación. Algunas de estas inserciones pueden ser tan nuevas que son encontradas solo en una persona.
La mutagénesis originada por transposones no había sido fácil de estudiar, principalmente porque no existían métodos adecuados para detectar inserciones nuevas. Las inserciones conocidas eran, por lo tanto, inserciones fijas y relativamente comunes que habían sido descritas por proyectos de secuenciación genómica. Es decir, solo nos habíamos asomado a través de una pequeña ventanita al mundo de las inserciones transposónicas.
Los mecanismos detrás de las reinserciones genéticas son variados, tal y como lo demuestran 4 artículos recientemente publicados: tres de ellos en la revista Cell y uno más en la revista Genome Research. Por medio de métodos diferentes -y recientemente ideados- estos cuatro estudios en conjunto sugieren que las secuencias altamente repetidas de nuestro genoma contribuyen de manera importante a las variaciones estructurales del mismo. Algunas de estas secuencias repetidas incluso presentan transposición activa, es decir, “brincan” de un lugar a otro en un grado mucho mayor al pensado con anterioridad.
En el estudio de Christine R Beck del Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan y siete investigadores más, encontraron que las secuencias repetidas LINE-1 o L1(de long interspersed element-1), provenientes del material genético de 5 personas de diferentes partes del mundo, no están presentes en el genoma humano de referencia. Dichos L1s son más abundantes de lo que antes se pensaba y tienen una tendencia a brincar o a moverse de lugar.
En otro estudio, liderado por Cheng Ran Lisa Huang del Instituto de Medicina Genética de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, también encontraron numerosas y nuevas variantes de L1s. Sus datos sugieren que las nuevas inserciones –resultado del ADN brincador- son el doble de lo estimado con anterioridad y proponen que estas inserciones ocurren aproximadamente cada 108 nacimientos.
Entonces, si estos genes brincadores se mueven a lugares donde el ADN efectivamente es funcional podrían afectar –en mayor o menor medida- los procesos de transcripción y modificar los resultados. En consecuencia, estos L1 pueden jugar un papel crucial en la pérdida de función de los genes y por tanto, intervenir en el desarrollo de enfermedades o padecimientos.
Huang y su equipo evaluaron lo anterior examinando sitios L1 en el cromosoma X de 69 hombres diagnosticados con una discapacidad intelectual ligada a dicho cromosoma y encontraron que dentro de este grupo había 6 nuevas inserciones de L1 y 3 inserciones privadas, es decir, únicas y limitadas al mismo número de individuos. Tres de estas inserciones estuvieron en o cerca de genes con funciones conocidas en el desarrollo del sistema nervioso central.
Aun cuando el efecto biológico preciso de estas inserciones es todavía desconocido, el artículo de Huang y colaboradores señala la utilidad que el estudio de estas inserciones puede tener en la comprensión de algunas enfermedades genéticas.
En el estudio liderado por Rebecca C Iskow y Scott E Devine de la Universidad de Emory, utilizando material genético de 76 personas encontraron que las inserciones Alu y L1 son abundantes y pueden ocurrir no solo a nivel de células germinales, si no también en células somáticas. Rebecca y su equipo encontraron que es posible encontrar a altas frecuencias nuevas inserciones L1 en genomas de cáncer de pulmón.
También analizaron la presencia de inserciones en tumores cerebrales, pero en ese caso no fueron identificadas nuevas inserciones. Esto sugiere que algunos genomas cancerígenos permiten la movilización de elementos Alu y L1 y otros no, por lo que estudios posteriores al respecto serán necesarios para entender porqué es que ocurre esto.
Al igual que los otros estudios, Rebecca Iskow y su equipo encontraron un alto porcentaje (93%) de genomas con por lo menos una inserción diferente que estaba presente en solo un individuo. En otras palabras, los genes brincadores claramente hacen de las suyas en nuestros genomas.
Interesantemente, a pesar de que el estudio de Beck y el de Iskow se centraron en poblaciones humanas completamente diferentes, fue posible encontrar que algunos elementos L1 eran exactamente los mismos. Aun así, la mayoría de las inserciones detectadas por ambos estudios fueron únicas. Por lo que es muy probable que otras inserciones nuevas serán descubiertas en otros genomas humanos.
En el estudio de Adam D. Ewing y Haig H Kazazian de la Universidad de Pennsylvania, los autores desarrollaron un método para determinar los sitios de inserción de prácticamente todos los miembros de la familia de retrotransposones L1. Para ello, evaluaron el material genético de 25 individuos, 15 de los cuales no eran parientes.
Según sus resultados dos individuos tienen una diferencia de alrededor de 285 sitios de inserción de elementos L1 y la taza de retrotransposición es de entre 1 en cada 95 a 1 en cada 270 nacimientos. Además, pudieron catalogar 772 inserciones L1 presentes en el genoma humano de referencia y 367 que no lo estaban. Esta última cifra podrá sonar a que no es mucho, pero constituye el doble de los elementos de los que se tenía conocimiento a la fecha.
Ewing y Kazazian sugieren que aún cuando su estudio se centró en los elementos L1, los métodos propuestos por ellos pueden aplicarse a cualquier otro tipo de repetición en cualquier genoma. Es decir, su método va a permitir que la diversión en esta área continúe.
Los cuatro estudios en conjunto demuestran que la posición y cambios que sufren las secuencias altamente repetidas en los genomas humanos, en particular la posición de los elementos Alu y L1, pueden tener consecuencias importantes. Al parecer, si hay algo que nos hace únicos -y nos puede enfermar- es la actividad de nuestros "genes brincadores".
Por último, es interesante resaltar que por muchos años se había creído que las secuencias altamente repetidas eran una especie de ADN basura que se había ido acumulando en nuestro genoma (y en el de otras especies) a lo largo de la evolución y que, a la hora de hacer estudios, solo había que limpiar. En los últimos años ha dejado de ser considerado como basura y está siendo evidente que juega un papel central en la variación estructural genética, su evolución y que además puede tener un gran impacto en la biología humana, particularmente en la generación de padecimientos.
Toda la información de lo que somos –y podemos ser- está en nuestro ADN. Sin embargo, la forma exacta en la que el ADN da lugar a lo que somos es algo que todavía estamos tratando de entender.
El Proyecto del Genoma Humano (PGH) ha sido un controvertido y morrocotudo esfuerzo por desentrañar los misterios de nuestro ADN y ha proporcionado información valiosa respecto a los millones de pares de bases que constituyen nuestro ADN y respecto a miles de genes humanos.
También hemos obtenido información respecto a la proporción de ese ADN que efectivamente se traduce en algo, comparado con la proporción de ADN que sólo parecen ser pedacitos iguales repetidos hasta el cansancio; las llamadas secuencias altamente repetidas.
Otro uso interesante de la información derivada del PGH es que ha sido posible comparar genomas individuales con un genoma humano de referencia. Estas comparaciones -dentro y entre especies- están permitiendo identificar elementos funcionales y establecer relaciones entre la variación genética y la diversidad fenotípica. Es decir, la relación entre lo que dice nuestro ADN y lo que se nos ve.
Ahora sabemos que la cantidad de variación en el genoma humano es enorme. Una fuente de variación proviene precisamente de algunas secuencias altamente repetidas, como los llamados transposones, dentro de los que se incluye a los retrotransposones. El prefijo “retro” se refiere a la forma en la que se replican: primero el ADN se copia en ARN y luego el ARN mete una especie de reversa para copiarse otra vez en ADN.
Los transposones son elementos móviles que hacen copias de sí mismos e insertan dichas copias en otras áreas del genoma. Algunos de estos cambios pueden ser "silenciosos" y no causar ningún cambio funcional considerable, pero otros cambios sí pueden tener consecuencias importantes.
Los retroelementos no son raros en el mundo de los mamíferos. De hecho, todos los genomas de mamíferos que han sido estudiados a la fecha presentan retrotransposones y en todos los casos constituyen alrededor del 30% de dichos genomas.
Los retrotransposones Alu y L1 son dos clases abundantes de elementos móviles presentes en el genoma humano y que brincan de una posición genómica a otra en cada nueva generación. Algunas de estas inserciones pueden ser tan nuevas que son encontradas solo en una persona.
La mutagénesis originada por transposones no había sido fácil de estudiar, principalmente porque no existían métodos adecuados para detectar inserciones nuevas. Las inserciones conocidas eran, por lo tanto, inserciones fijas y relativamente comunes que habían sido descritas por proyectos de secuenciación genómica. Es decir, solo nos habíamos asomado a través de una pequeña ventanita al mundo de las inserciones transposónicas.
Los mecanismos detrás de las reinserciones genéticas son variados, tal y como lo demuestran 4 artículos recientemente publicados: tres de ellos en la revista Cell y uno más en la revista Genome Research. Por medio de métodos diferentes -y recientemente ideados- estos cuatro estudios en conjunto sugieren que las secuencias altamente repetidas de nuestro genoma contribuyen de manera importante a las variaciones estructurales del mismo. Algunas de estas secuencias repetidas incluso presentan transposición activa, es decir, “brincan” de un lugar a otro en un grado mucho mayor al pensado con anterioridad.
En el estudio de Christine R Beck del Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan y siete investigadores más, encontraron que las secuencias repetidas LINE-1 o L1(de long interspersed element-1), provenientes del material genético de 5 personas de diferentes partes del mundo, no están presentes en el genoma humano de referencia. Dichos L1s son más abundantes de lo que antes se pensaba y tienen una tendencia a brincar o a moverse de lugar.
En otro estudio, liderado por Cheng Ran Lisa Huang del Instituto de Medicina Genética de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, también encontraron numerosas y nuevas variantes de L1s. Sus datos sugieren que las nuevas inserciones –resultado del ADN brincador- son el doble de lo estimado con anterioridad y proponen que estas inserciones ocurren aproximadamente cada 108 nacimientos.
Entonces, si estos genes brincadores se mueven a lugares donde el ADN efectivamente es funcional podrían afectar –en mayor o menor medida- los procesos de transcripción y modificar los resultados. En consecuencia, estos L1 pueden jugar un papel crucial en la pérdida de función de los genes y por tanto, intervenir en el desarrollo de enfermedades o padecimientos.
Huang y su equipo evaluaron lo anterior examinando sitios L1 en el cromosoma X de 69 hombres diagnosticados con una discapacidad intelectual ligada a dicho cromosoma y encontraron que dentro de este grupo había 6 nuevas inserciones de L1 y 3 inserciones privadas, es decir, únicas y limitadas al mismo número de individuos. Tres de estas inserciones estuvieron en o cerca de genes con funciones conocidas en el desarrollo del sistema nervioso central.
Aun cuando el efecto biológico preciso de estas inserciones es todavía desconocido, el artículo de Huang y colaboradores señala la utilidad que el estudio de estas inserciones puede tener en la comprensión de algunas enfermedades genéticas.
En el estudio liderado por Rebecca C Iskow y Scott E Devine de la Universidad de Emory, utilizando material genético de 76 personas encontraron que las inserciones Alu y L1 son abundantes y pueden ocurrir no solo a nivel de células germinales, si no también en células somáticas. Rebecca y su equipo encontraron que es posible encontrar a altas frecuencias nuevas inserciones L1 en genomas de cáncer de pulmón.
También analizaron la presencia de inserciones en tumores cerebrales, pero en ese caso no fueron identificadas nuevas inserciones. Esto sugiere que algunos genomas cancerígenos permiten la movilización de elementos Alu y L1 y otros no, por lo que estudios posteriores al respecto serán necesarios para entender porqué es que ocurre esto.
Al igual que los otros estudios, Rebecca Iskow y su equipo encontraron un alto porcentaje (93%) de genomas con por lo menos una inserción diferente que estaba presente en solo un individuo. En otras palabras, los genes brincadores claramente hacen de las suyas en nuestros genomas.
Interesantemente, a pesar de que el estudio de Beck y el de Iskow se centraron en poblaciones humanas completamente diferentes, fue posible encontrar que algunos elementos L1 eran exactamente los mismos. Aun así, la mayoría de las inserciones detectadas por ambos estudios fueron únicas. Por lo que es muy probable que otras inserciones nuevas serán descubiertas en otros genomas humanos.
En el estudio de Adam D. Ewing y Haig H Kazazian de la Universidad de Pennsylvania, los autores desarrollaron un método para determinar los sitios de inserción de prácticamente todos los miembros de la familia de retrotransposones L1. Para ello, evaluaron el material genético de 25 individuos, 15 de los cuales no eran parientes.
Según sus resultados dos individuos tienen una diferencia de alrededor de 285 sitios de inserción de elementos L1 y la taza de retrotransposición es de entre 1 en cada 95 a 1 en cada 270 nacimientos. Además, pudieron catalogar 772 inserciones L1 presentes en el genoma humano de referencia y 367 que no lo estaban. Esta última cifra podrá sonar a que no es mucho, pero constituye el doble de los elementos de los que se tenía conocimiento a la fecha.
Ewing y Kazazian sugieren que aún cuando su estudio se centró en los elementos L1, los métodos propuestos por ellos pueden aplicarse a cualquier otro tipo de repetición en cualquier genoma. Es decir, su método va a permitir que la diversión en esta área continúe.
Los cuatro estudios en conjunto demuestran que la posición y cambios que sufren las secuencias altamente repetidas en los genomas humanos, en particular la posición de los elementos Alu y L1, pueden tener consecuencias importantes. Al parecer, si hay algo que nos hace únicos -y nos puede enfermar- es la actividad de nuestros "genes brincadores".
Por último, es interesante resaltar que por muchos años se había creído que las secuencias altamente repetidas eran una especie de ADN basura que se había ido acumulando en nuestro genoma (y en el de otras especies) a lo largo de la evolución y que, a la hora de hacer estudios, solo había que limpiar. En los últimos años ha dejado de ser considerado como basura y está siendo evidente que juega un papel central en la variación estructural genética, su evolución y que además puede tener un gran impacto en la biología humana, particularmente en la generación de padecimientos.
Beck, C., Collier, P., Macfarlane, C., Malig, M., Kidd, J., Eichler, E., Badge, R., & Moran, J. (2010). LINE-1 Retrotransposition Activity in Human Genomes Cell, 141 (7), 1159-1170 DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.021
Huang, C., Schneider, A., Lu, Y., Niranjan, T., Shen, P., Robinson, M., Steranka, J., Valle, D., Civin, C., & Wang, T. (2010). Mobile Interspersed Repeats Are Major Structural Variants in the Human Genome Cell, 141 (7), 1171-1182 DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.026
Iskow, R., McCabe, M., Mills, R., Torene, S., Pittard, W., Neuwald, A., Van Meir, E., Vertino, P., & Devine, S. (2010). Natural Mutagenesis of Human Genomes by Endogenous Retrotransposons Cell, 141 (7), 1253-1261 DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.020
Ewing, A., & Kazazian, H. (2010). High-throughput sequencing reveals extensive variation in human-specific L1 content in individual human genomes Genome Research DOI: 10.1101/gr.106419.110
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